性激烈的欧美三级视频 從令嫒藤素到新冠治療藥物:不错期待,但別歡呼|商周專欄
发布日期:2022-05-18 22:40    点击次数:170

性激烈的欧美三级视频 從令嫒藤素到新冠治療藥物:不错期待,但別歡呼|商周專欄

5.16知識分子The Intellectual性激烈的欧美三级视频

令嫒藤素,離成為治療新冠的藥物還有多遠?| 圖源:pixabay.com

編者按

近日,又一款全新的新冠藥物——令嫒藤素登上酬酢平臺的熱搜榜。新冠疫情暴發兩年多來,從早期引發搶購的雙黃連到 “人民的但愿” 瑞德西韋,以及在近期上海疫情中被逐戶發放的連花清瘟,都一度通過媒體報道或酬酢平臺的傳播進入公眾視野。可是,對于短缺藥物研發系統了解的讀者,好多時候是 “但愿有多大,失望就有多大”,而背后資本市場运用相關意见炒作也會加劇影響。若何科學地看待一款藥物的 “潛力”,以及若何意会 “老藥新用”,借由中國考虑團隊獲得令嫒藤素專利授權一事,知識分子專欄作家商周撰文詳解。

撰文 | 商周

責編 | 劉楚

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5月13日,《科技日報》發表了一則題為《我科學家發現新冠治療新藥并獲發明專利授權》的新聞 [1],這則新聞在微博酬酢平臺經過轉發登上了熱搜榜,也蛊卦了許多深處新冠疫情中的公眾為之振奮,為被授予了專利的令嫒藤素以及相關考虑人員叫好。

圖1新華網相關微博截圖

僅從報道笔墨看,記者沒有對说起的相關考虑做布景介紹,從信源上看也只采訪了專利的發明人,這樣的新聞報道難以做到客觀準確,有時候還可能會誤導讀者。那么,這條新聞背后的考虑究竟有哪些有用信息,其中的令嫒藤素能作為新冠藥物的可能性有多大呢?

我們還是器用體的科學數據來說話。

1童貽剛流露的團隊發現了什么?性激烈的欧美三级视频

申請專利的是北京化工大學生命科學與技術學院院長童貽剛流露和他的團隊,專利發明的名稱是 “穿山甲冠狀病毒xCoV过甚應用和藥物抗冠狀病毒感染的應用”,國家知識產權局的授權公告時間是本年5月10日。

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圖2童貽剛團隊申請到的專利的首頁

這個專利的內容包括兩個方面,一是穿山甲冠狀病毒xCoV过甚應用,二是藥物抗冠狀病毒感染的應用。至于新聞報道里浪漫宣傳的新冠治療新藥的令嫒藤素,其實仅仅第二方面中的一部分。當然,這亦然最讓人關注的焦點。

到当今為止,童貽剛流露的團隊在這個主題上發表了兩篇公開可查的論文。第一篇于2020年5月在《中華醫學雜志》(英文版)上發表,這亦然發現令嫒藤素能夠遏制新冠病毒的關鍵論文。在這篇題為《运用新冠相關冠狀病毒模子在臨床批準的藥物中尋找用于治療新冠的藥物》的論文里,作家运用體外細胞模子在已經批準用來治療其他疾病的2406種藥物中篩查不错遏制新冠病毒的身分,标的是發現不错用來治療新冠的候選藥物 [2]。這種政策是 “藥物再运用(Drug repurposing)” [3],平常一點說就是 “老藥新用”。

因為已經被批準在臨床上使用的藥物都通過了人體安全試驗,是以要是一種老藥能作為新的疾病的候選藥物,將加速藥物研發的進程以及節省開發的本钱。一個很好的例子就是沙利度胺(Thalidomide),這個藥物最早是作為一種中樞神經遏制劑用來治療妊娠嘔吐反應的藥物(因此得名反應停,但因為后來胎兒出現海豹肢癥而停用),后來考虑人員發現沙利度胺還不错用來治療一些癌癥和免疫類疾病。

“藥物再运用” 政策在尋找治療新冠的藥物上梗概不错分為兩類:一類是运用治療同類疾病的藥物,比如运用治療其他病毒性疾病的瑞德西韋去治療新冠;另一類是從現有藥物中去篩查,望望其中哪些有抗新冠病毒的功能。前者像有的放矢,后者更像撒網捕魚。

童流露團隊取舍的政策是后者,在被篩選的2406種藥物中,他們發現有三種能在體外有用地遏制新冠病毒對細胞的感染,其中后果最佳的就是令嫒藤素 [4]。在前述《科技日報》報道里,可能是為了讓讀者印象深切,報道卓绝了論文中 “10μM(微摩爾/升)的令嫒藤素遏制冠狀病毒復制的倍數為15393倍” 這一結果。

遺憾地說,這有嘩眾取寵之嫌,因為要判斷一個潛在藥物的價值,更热切的是看它的另外三個指標:半遏制濃度(IC50)、半最大效應濃度(EC50)和半致死濃度(CC50)。一般來說,IC50和EC50越小越好,标明不错在很低的濃度就能起到作用;而CC50/IC50和CC50/EC50這兩個比值越大越好,這樣不错確保藥物有用的同時不會傷害細胞自己。

那么,令嫒藤素在起义新冠病毒感染細胞中這些個指標若何呢?作家檢測到的半最大效應濃度(EC50)為0.98μM(微摩爾/升),而半數致死濃度(CC50)則為39.30μM(微摩爾/升)。CC50值是EC50的近40倍,總體來說是一個不錯的結果。

童貽剛流露團隊在這個主題上的第二篇論文 [5],考虑标的就像他在领受采訪時談到的那樣:“我們通過轉錄組學的步调去進一步解釋了令嫒藤素抗新冠病毒的機制。” 运用轉錄組學,他們發現令嫒藤素處理和細胞應激反應的基因和通路相關,說明這有可能是令嫒藤素在體外實驗中能否起义新冠病毒感染的機制。

有了體外細胞實驗的邃密結果,也有一點機制上的證據,這讓令嫒藤素成為了一個值得繼續考虑的候選藥物。說到這里,還需要對令嫒藤素這種藥物做個簡單的介紹。

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圖3一種令嫒藤屬的植物 | 圖源:維基百科

顧名思義,令嫒藤素和作為中草藥的令嫒藤有關。令嫒藤是防己科令嫒藤屬(Stephania)植物,該屬的多個物種比如地阻拦和金線吊烏龜的塊根中都含有令嫒藤素。令嫒藤素最早是由日本科學家近藤平三郎在1934年分離出來的,并在后來用于白細胞減少癥、紫癜、斑禿、以及多種癌癥相關疾病的治療 [6]。

在病毒感染性疾病上,多年來許多科研人員通過體外細胞實驗顯示令嫒藤素不错遏制多種病毒對細胞的感染,包括薩斯病毒、人類冠狀病毒OC43、艾滋病毒和I型人類T淋巴細胞白血病病毒 [7-10]。其中,薩斯病毒、OC43病毒和新冠病毒一樣都屬于冠狀病毒,是以發現令嫒藤素能在體外遏制新冠病毒并不讓人驚訝。當然,因為新冠疫情的暴發,科研人員猜想去進一步考虑令嫒藤素,是一件值得去做的事。

2“多個國際團隊跟蹤驗證” 了嗎?

在報道令嫒藤素遏制新冠感染考虑結果的時候,《科技日報》的新聞用了這樣的說法:

“我國學者首發, japanesetube日本护士高潮多個國際團隊跟蹤驗證。”

而况還重點提到:“美國學者此前也在《科學》發表論文證實,令嫒藤素的數據在其考虑的26種藥物中數據亮眼,且優于已經獲批上市的瑞德西韋和帕羅韋德。”

這樣的新聞報道給人一個印象,我國學者最初發現了令嫒藤素不错遏制新冠病毒感染,然后其他國家的學者對這一發現進行了驗證,而况確認了這一發現的正確性。這樣的新聞容易讓人自爱,但事實果真是這樣嗎?

我們先刻薄一個簡單的問題:為什么童貽剛流露團隊的 “初次發現” 只發表在《中華醫學雜志》上,而美國團隊的 “跟蹤驗證” 考虑卻不错發到著名的《科學》雜志上?

是以在我們笃信《科技日報》的新聞之前,最佳認真讀一下國外學者那些 “跟蹤驗證” 的論文,望望他們都做了些什么。

如前文所述,“藥物再运用” 有著自身明顯的優勢,新冠疫情以來全国多個处所的學者也都猜想若何运用它去篩選治療新冠的藥物。取舍這個政策自己并沒有若干創新式,仅仅因為新冠疫情先在中國發現,是以中國學者才先走一步。

檢索發現,的確有多個國際團隊在童流露之后發現了令嫒藤素不错在體外遏制新冠病毒的感染,這些考虑分別來自韓國、日本、臺灣地區以及美國 [11-14]。

但需要說明的是性激烈的欧美三级视频,這些國際團隊的职责并不是去驗證令嫒藤素抗新冠病毒的后果,而是對不同的藥物庫進行篩選,也都發現了多個能夠在體外起义新冠病毒的 “老藥”,仅仅其中都有令嫒藤素。從學術的角度上來說,這并不是跟蹤驗證。而且,這些國際團隊的考虑開展的深度都要大于童流露團隊的考虑,尤其是美國和臺灣地區的兩項考虑已經開展了動物實驗去進一步驗證候選藥物的療效。

為了具體說明一下這些考虑和童流露團隊考虑的關系,我把他們的發現總結成如下表格:

表1 幾項發現令嫒藤素不错遏制新冠病毒的考虑總結

*注:其中韓國和美國的考虑中取舍了兩步篩選法,先用另外一種冠狀病毒對所有藥物篩選,然后挑出有用的藥物再對新冠病毒進行測試。

從上头的總結内外我們不错看到,除了日本的那項考虑篩選規模較少(只篩查了幾百種藥物、也只發現了2種體外有用的藥物——令嫒藤素和奈非那韋外),韓國、美國和臺灣地區的考虑都對數千種藥物進行了篩查,也發現了比童流露團隊考虑更多的體外有用藥物(從15到24個不等)。

因為體外和體內的環境不同,體外實驗篩查出的有用藥物還需要進一步到體內去驗證。以上的5項考虑里,只好美國和臺灣地區的考虑開展了體內實驗。值得刺办法是,雖然令嫒藤素都在這兩項考虑的體外有用藥物名單上,但考虑者并沒有選令嫒藤素進一步去做動物模子的體內實驗。

美國考虑團隊選取的是馬賽替尼(masitinib),情理是它是遏制新冠病毒的一種卵白酶的藥物,因為這種卵白酶在進化上畸形保守,是以不太用擔心新冠病毒的突變而讓藥物失效。在他們使用的小鼠模子中,馬賽替尼顯示了邃密的抗新冠病毒感染的療效 [14]。

臺灣地區的考虑在體內考虑用的是倉鼠模子,美女被张开双腿日出白浆選取了甲氟喹(mefloquine)、奈非那韋(nelfinavir)、鹽霉素(salinomycin)和硫鳥嘌呤(thioguanine)四種藥物考虑療效,結果标明前兩者有很好的后果,后兩者則后果不好 [13]。這項實驗讓甲氟喹和奈非那韋成為了后期人體臨床試驗的候選藥物,也說明了在體外有用的抗病毒藥物不一定在體內有用。

恰是因為這兩項考虑通過動物模子驗證了一些候選藥物的療效,其中關于馬賽替尼的臨床試驗也已經啟動,使得上述考虑顯得更有價值,考虑結果也發表到了更權威的《科學》和《美國科學院院刊》雜志上。

回到讀者更關心的令嫒藤素,它是否能夠經受住動物模子體內實驗的考驗呢?童流露團隊并沒有開展關于令嫒藤素治療新冠的動物實驗,但這個實驗卻已經有其他學者做了。

昨年11月,國際知名的《細胞考虑》雜志發表了一項來自清華大學和中國醫學科學院團隊的考虑 [15]。這項考虑取舍的眉目和以上幾項考虑有些不同,先篩選出不错和新冠病毒相互作用的宿主卵白,再從這些卵白出發去測試臨床批準的藥物,并运用小鼠模子對其中幾個藥物進行了體內療效評估實驗,其中就包括令嫒藤素 [15]。結果發現,令嫒藤素的確能夠在小鼠體內遏制新冠病毒的感染。

除了上头提到的幾項鑒定出令嫒藤素的考虑外,還有一些類似的 “藥物再运用” 的報道,雖然這些考虑沒有鑒定出令嫒藤素,但也找到了一些其他在體外對新冠病毒有用的藥物 [16-17]。

到了這里我們就不错對這個領域的考虑梗概做一個總結:全国各地多個團隊先后取舍 “藥物再运用” 政策去篩選不错治療新冠的候選藥物性激烈的欧美三级视频,并發現了幾十個不错在體外遏制新冠病毒感染細胞的藥物,其中的4種藥物(甲氟喹、奈非那韋、馬賽替尼、令嫒藤素)更是已經在新冠動物模子里顯示出有用性。

3離成為治療新冠的藥物還有多遠?

已經在動物體內實驗中顯示了抗新冠病毒感染的后果,那么這四種 “老藥”離成為治療新冠的藥物還有多遠呢?

一般而言,藥物的研發包括以下幾個主要步驟。

1 體外實驗,篩選出體外有用的候選藥物;

2 臨床前體內實驗,在動物體內驗證候選藥物的安全性和有用性。

3 人體臨床試驗,在受試者身上驗證候選藥物的安全性和有用性。

4 上市申請,藥監部門根據結果進行審批。

雖然這四步聽上去不復雜,但整個過程不僅漫長,而且淘汰率極高。

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圖4 藥物研發梗概经由圖 | 文獻[16]

如上圖中所顯示的那樣,一種藥物的告捷上市背后,平均有5000到10000種體外有用的候選身分,其中僅有250余種能夠在臨床前動物試驗中已经存活下來,但在經過I,II,III期臨床試驗后,已经保留住來的就只剩下5個,临了這5個幸運者也只好1個被告捷批準上市。整個過程耗時经常在十多年之久,研發本钱也高達10億美元傍边。

要是說上头的專業術語有些讓人費解,那么我們梗概不错把藥物研發譬如成選秀:第一步的體外篩查就好像是海選,選出大約5000到10000個種子選手;第二步的臨床前動物試驗則像初賽,只可允許250位選手進入下一輪;第三步的臨床試驗則像復賽,從初試過關的選手中挑出5人參加總決賽;而藥品監管部門的審批就是總決賽,決定選秀冠軍的歸屬。而且性激烈的欧美三级视频,即即是告捷在選秀中脫穎而出獲得冠軍也并不标明已經是個告捷的藝人,上市后又文书撤除的案例又是后話了。

那么,上述一系列 “老藥再运用” 考虑中發現的多種候選藥物(包括令嫒藤素),在這個藥物研發经由中處于哪一個位置呢?

這么說吧,那些體外細胞實驗中挑選出來的幾十個有用藥物就像通過海選的那5000到10000個種子選手中的成員,而那4個在動物模子上顯示在體內對新冠病毒有用的藥物(甲氟喹、奈非那韋、馬賽替尼、令嫒藤素)幸運一些,因為它們告捷通過了初賽,成為了那250個擁有復賽資格的選手,它們即將面臨的是愈加嚴格的復賽和總決賽。

當然,這并不是說這四個藥物(包括令嫒藤素)临了批準用來治療新冠的概率就只好傻头傻脑十分之一。原因是這些 “老藥” 已經在臨床上有過使用,在此前的適應癥臨床試驗中安全性上已經赢得了驗證,因此它們能夠順利通過臨床試驗和審批的概率會比全新的藥物略微大一些。

總之,具體到某種藥物是否能夠通過臨床試驗和临了的審批,需要用嚴格的大規模隨即雙盲臨床試驗和數據來說話,而且要應用到更需要治療的重癥上。

在這場新冠疫情中,人們曾經對多種藥物有過期待,而况為它們歡呼過,比如雙黃連、連花清瘟以及瑞德西韋等。要是要給上头的三個藥物在上头的经由中也找一個位置,那么雙黃連就是沒有通過海選,連花清瘟算是勉強在海選中合格,但從來不敢面對接下來嚴格的初賽和復賽。即即是獲得纵贯總決賽資格(過緊急授權)的瑞德西韋,在疫情中起到若干作用亦然飽受爭議,難以稱得上告捷。

比较于雙黃連和連花清瘟,令嫒藤素的研發远景顯得好一些,因為它即將進入復賽,理睬嚴苛的挑戰,雖然困難重重。

從公眾角度,對于令嫒藤素,還有其他三種在動物試驗中顯示有用的三種藥物,我們不错期待,但遠遠還沒有到歡呼的時候。

《知識分子》專欄作家

旅德免疫學學者

商 周

參考文獻:(高下滑動可瀏覽)

1. http://stdaily.com/index/kejixinwen/202205/da6873cb2eb349cdbc4b1bb2fdf56b84.shtml性激烈的欧美三级视频

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6. https://ja.wikipedia.org/wiki/セファランチン

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15. Zhang et al. Cell Research volume 32, pages9–23 (2022)

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17. Hsieh et al. Scientific Reports volume 11, Article number: 23179 (2021)

18. Matthews et al. Proteomes 2016, 4, 28

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